2023版《中国血脂管理指南》重磅发布！如何降脂达标？4大关键信息要知道！
▎药明康德内容团队编辑
心血管疾病是全球范围内威胁人类健康的最主要的慢性非传染性疾病。以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（如缺血性心脏病和缺血性脑卒中等）是中国城乡居民第1位死亡原因，占死因构成的40%以上。而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的重要致病因素。近年来，中国成人血脂异常患病率一直维持在较高水平。2018年调查数据显示，≥18岁成人血脂异常总患病率为35.6%，与2015年调查数据相比有所上升。在此背景下，血脂管理刻不容缓。
近日，《中国血脂管理指南（2023年）》（下称“2023年指南”）重磅发布！该指南在《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》（下称“2016年指南”）基础上更新。对比2016年指南，2023年指南指出：
1. 由于人群血脂合适水平随ASCVD危险分层的级别不同而异，在没有危险因素的人群中，所谓“正常”的LDL-C水平对ASCVD超（极）高危患者而言则属明显升高。因此，2023年指南修订专家委员会将“血脂异常防治指南”修改为“血脂管理指南”。
2. 新指南仍推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定其目标值。
3. 推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的达标策略。
4. 新指南涵盖了从儿童到老年全生命周期的血脂管理。
我们就2023年指南中关于血脂干预靶点及管理、血脂干预靶点目标值、降脂达标策略以及降脂药物治疗的精华内容进行了整理。
图片来源：123RF
一、血脂干预靶点及管理
LDL-C是防治ASCVD的首要干预靶点。荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%。
非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是次要降脂靶点。有研究显示，不论是否接受他汀类药物治疗，非HDL-C较LDL-C能更好地预测ASCVD风险。在他汀类药物相关荟萃分析中，相比LDL-C，ASCVD降低幅度与非HDL-C降低幅度的相关性更好。
其他干预及管理指标包括载脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯、Lp（a）、HDL-C，具体可参考下表。
二、血脂干预靶点目标值
来自于大规模随机对照试验和荟萃分析的研究结果显示，LDL-C降幅越大、持续时间越长，ASCVD风险下降越多。
多项他汀类药物一级预防临床研究显示，不论中危还是高危患者，与安慰剂相比，中等强度他汀类药物将LDL-C降至2.6 mmol/L以下可显著降低ASCVD风险或全因死亡。
极高危患者的二级预防临床研究表明，LDL-C降至1.8 mmol/L以下，能进一步显著降低ASCVD风险。
他汀类药物联合依折麦布或PCSK9单克隆抗体的研究显示，LDL-C降至1.4 mmol/L以下可进一步降低ASCVD风险，且基线风险越高，绝对ASCVD风险下降越多。
三、降脂达标策略
2023年指南指出，降脂治疗策略包括生活方式干预和药物治疗。
降脂治疗中首先推荐健康生活方式，包括合理膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制饮酒等，其中合理膳食对血脂影响较大。具体降脂膳食治疗推荐为：
1）应限制油脂摄入总量，每日20 g~25 g；
2）采用不饱和脂肪酸（植物油）替代饱和脂肪酸（动物油、棕榈油等）；
3）避免摄入反式脂肪（氢化植物油等）；
4）ASCVD中危以上人群或合并高胆固醇血症患者应该考虑降低食物胆固醇摄入；
5）此外，可增加水果，蔬菜、全谷薯类、膳食纤维及鱼类的摄入。
当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。下面为不同情况下降脂药物的选择策略。
他汀类药物是降胆固醇治疗的基础。中国急性冠脉综合征强化降脂研究提示，他汀类药物增加1倍~2倍剂量未进一步减少心血管事件。因此2023年指南不推荐使用高强度大剂量他汀类药物，推荐起始使用常规剂量或中等强度他汀类药物。
当他汀类药物不能使LDL-C达标时，可联合使用非他汀类降脂药物（如胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂）。最近的亚洲人群研究显示，在ASCVD患者中，与使用高强度他汀类药物相比，中等强度他汀类药物联合依折麦布有更高的LDL-C达标率和更好的耐受性，且ASCVD事件有降低趋势。
他汀类药物治疗后甘油三酯仍升高的高危ASCVD患者，可联合高纯度ω-3脂肪酸或贝特类药物治疗，以降低ASCVD风险。这些药物均可用于严重高甘油三酯血症患者，减少胰腺炎发生。其中ω-3脂肪酸指主要含二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）的鱼油制剂。二十碳五烯酸乙酯（IPE）为EPA高度纯化的乙酯，主要适用于心血管高危/极高危患者的ASCVD一级和二级预防。
四、降脂药物治疗
降脂药物通常既能降低胆固醇，又能改变其他血脂组分。但根据其主要作用分为主要降低胆固醇的药物和主要降低甘油三酯的药物。其中部分降脂药既能显著降低胆固醇，又能明显降低甘油三酯。
1. 主要降胆固醇药物：
他汀类药物能显著降低血清总胆固醇、LDL-C和ApoB水平，也能轻度降低血清甘油三酯水平和升高HDL-C水平。此外，大量循证证据表明，他汀类药物可显著降低ASCVD患者的心血管事件，而且在ASCVD高危人群的一级预防中也具有降低心血管事件的作用。目前中国临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
其他降胆固醇药物还有：胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他降脂药（多廿烷醇）等。
2. 主要降甘油三酯药物：
包括：贝特类药物（如pemafibrate，一种新型过氧化物酶体增殖物激活受体[PPAR]α激动剂，用于治疗成人高甘油三酯血症）、高纯度ω-3脂肪酸（主要用于治疗高甘油三酯血症）、烟酸类药物。
近年来，高纯度ω-3脂肪酸在降脂治疗中的作用越来越受到关注。ω-3脂肪酸是一种人体必需的多不饱和脂肪酸，大量研究证实，该药可显著降低甘油三酯水平，主要用于治疗高甘油三酯血症。ω-3脂肪酸羧酸药物（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化药物（含DHA和EPA，及只含高纯度EPA的IPE），均被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于严重高甘油三酯血症（≥5.6 mmol/L）成人患者。
REDUCE-IT研究显示，IPE 4 g/d可在他汀类药物基础上进一步降低主要不良心血管事件（MACE）相对风险达25%。IPE被美国FDA批准用于心血管疾病或糖尿病伴其他ASCVD危险因素患者的心血管风险降低。此外，2021年，VASCEPA®（IPE）在中国大陆的上市注册申请已获得中国国家药品监督管理局正式受理。
3. 新型降脂药物：
包括：三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶抑制剂、血管生成素样蛋白3抑制剂、ApoC3抑制剂、降低Lp（a）的新药等。
三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶抑制剂：临床试验数据显示，bempedonic acid口服单用时LDL-C降幅约30%，联合他汀LDL-C进一步降幅17%~22%，联合依折麦布LDL-C进一步降幅28.5%、总降幅48%，总体安全性、耐受性好。此外，采用bempedoic acid治疗他汀类药物不耐受患者，可以降低主要心血管不良事件（包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建）发生风险。bempedonic acid单药及bempedonic acid/依折麦布的固定复方片剂（180/10 mg）已在海外上市，用于治疗LDL-C不达标的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）或ASCVD患者。
血管生成素样蛋白3全人源单抗evinacumab的2期、3期临床试验结果显示，对于HoFH患者，在现有的降脂治疗基础上，evinacumab仍可进一步降低LDL-C近50%。美国批准其用于≥12岁儿童或成人HoFH。
ApoC3抑制剂：ApoC3第2代反义寡核苷酸volanesorsen获欧洲药品管理局批准上市，但仅限用于治疗饮食和其他降脂药物疗效不佳的成年家族性CM综合征患者。
降低Lp（a）的新药包括Apo（a）反义寡核苷酸（pelacarsen）和Apo（a）小干扰RNA（SLN360），二者1期临床试验均显示了显著降低Lp（a）的作用。pelacarsen的2期临床试验证实了其明确的降Lp（a）疗效和良好的安全性。目前，其大规模、国际多中心、心血管硬终点的临床研究Horizon正在进行中。此外，一项名为APOLLO的临床1期研究的探索结果表明，SLN360可降低Lp（a）水平达46%~98%，其疗效呈现出剂量依赖性。不仅如此，SLN360疗效可持续至少150天，并表现出良好的药物安全性与耐受性。
4. 降脂药物联合应用：
降脂药物联合应用是血脂异常治疗策略的基本趋势，主要包括：降低ASCVD风险的降脂药物联合应用（他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂联合应用、他汀类药物与PCSK9抑制剂联合应用、他汀类药物与高纯度IPE联合应用）、严重高甘油三酯血症的降脂药物联合应用。
1）降低ASCVD风险的降脂药物联合应用（这里主要介绍他汀类药物与高纯度IPE联合应用）：该联合可用于他汀类药物治疗后LDL-C＜2.6 mmol/L但存在甘油三酯轻中度升高的患者，以进一步降低ASCVD风险，其方案总体上不增加各自的不良反应。
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参考资料
[1] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）[J]. 中华心血管病杂志, 2023, 51(3): 221-255.
[2] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J]. 中华心血管病杂志, 2016, 44(10): 833-853.
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